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¿Chapucera o perezosa?

En 1975, Antonio García-Bellido ideó el concepto de «genes selectores» para referirse a los genes Hox descubiertos por Bridges y Lewis. Pocos científicos utilizan hoy la nomenclatura de García-Bellido para referirse a la fila Hox, pero el término «genes selectores» ha resucitado en los últimos años para abarcar una realidad más amplia. Más allá de la fila Hox, el concepto de gen selector está empezando a entenderse como una clave esencial de los grandes principios del diseño de los metazoos, un tipo de estrategia genética inventada por nuestro viejo conocido Urbilateria hace 600 millones de años y utilizada desde entonces por cuanto animal ha evolucionado en este planeta tan espectacular en las apariencias, pero tan parco en verdaderas ideas innovadoras. Según esta definición ampliada, un gen selector cumple estas cinco propiedades:

—Se activa sólo en una zona del cuerpo. García-Bellido pensó inicialmente que esa zona era siempre un «compartimento», es decir, un grupo de células con un linaje común (generadas por replicaciones sucesivas de unas pocas células del embrión) y separadas de sus vecinas por una frontera infranqueable. Hoy sabemos que algunos genes selectores funcionan así, pero que otros no lo hacen. Lo que siempre es cierto es que un gen selector sólo está activo en una zona del cuerpo bien definida.

—Un gen selector siempre define la identidad de la zona en que está activo. Si el gen falla, esa zona se convierte sin más en otra parte entera del cuerpo (la homeosis de Bateson). Y si el gen se activa en una zona incorrecta, ésta se transforma en la definida normalmente por el gen selector. Un ejemplo que ya conocemos es el gen Hox Ultrabithorax. En la mosca, normalmente está activo en el tercer segmento torácico, y le ordena formar los pequeños órganos de balanceo llamados halterios. Si falla, los halterios se transforman en alas (como si estuvieran en el segundo segmento torácico), y obtenemos la famosa mosca con cuatro alas. Y si Ultrabithorax se activa incorrectamente en el segundo segmento torácico, las alas se transforman en halterios, y tendremos una mosca sin alas (pero con cuatro halterios).

—Los genes selectores no saben hacer alas, ni halterios, ni brazos ni cabezas. Se limitan a seleccionar (de ahí su nombre) una estructura u otra de entre el repertorio de formas disponibles para cada especie. La decisión de cada gen selector suele ser binaria: o ala o halterio, o antena o pata, o vértebras dorsales o cervicales. Como veremos enseguida, cada zona del cuerpo es exactamente la que es gracias a la combinación de genes selectores que tiene activados. Ésta es otra propiedad fundamental de los genes selectores: que actúan de forma combinatoria.

—Los genes selectores siempre actúan regulando a redes completas y coherentes de otros genes (los genes downstream, o «realizadores» en la nomenclatura de García-Bellido). Una consecuencia de este hecho es que la unidad de acción del gen selector es la célula. Si una célula tiene activo un gen selector, la proteína selectora correspondiente se pega a decenas de genes downstream en la misma célula (nunca en otra célula). Cuando los genetistas inactivan artificialmente un gen selector en una sola célula, o lo activan en una sola célula incorrecta, esa única célula cree estar en otra parte del cuerpo, pese a que está rodeada por miles de células normales. Por ejemplo, si Ultrabithorax se inactiva artificialmente en una sola célula del halterio, ésta se convierte en una célula del ala. Lo normal, de todos modos, es que cada gen selector esté activo en una zona amplia del cuerpo, compuesta por muchas células vecinas.

—Pese a que la unidad de acción del gen selector es la célula, uno de los efectos que el gen selector tiene sobre esa célula es conferirle ciertas propiedades (adhesividad, coherencia) que afectan crucialmente a su interacción con las células vecinas. Por esta razón, las células que tienen activo el mismo gen selector (o mejor, la misma combinación de genes selectores) tienden a permanecer juntas, y a expulsar de su territorio a las células que tienen activas otras combinaciones de genes selectores.

Cada gen de la fila Hox es un gen selector, pero hoy se conoce otra docena de genes que también cumplen ese criterio. Su activación progresiva a lo largo del desarrollo va dividiendo y subdividiendo el cuerpo en zonas concretas, según un código combinatorio de genes selectores. Éste es un principio universal del desarrollo animal. Lo que nos interesa aquí destacar es que cada gen selector y su red de genes downstream es un módulo con el que la evolución puede jugar, la simple duplicación de un gen selector, o su activación en un nuevo lugar o tiempo, genera un gran potencial evolutivo, porque el animal no tiene que construir gradualmente una operación compleja de diseño desde cero, sino que la compra de golpe como un paquete integrado. La nueva activación de un gen selector en un sitio insólito hasta entonces, o —en el caso de que el gen selector se haya duplicado— una pequeña divergencia de la copia, provoca después que el módulo preexistente se emplee en tiempos o lugares distintos, generando novedades morfológicas y funcionales de manera brusca y eficaz: evolución modular de pura cepa. La cuestión tiene una gran relevancia para los conceptos sostenidos aquí, y merece la pena examinarla con calma, porque en biología los detalles tienen a menudo tanta importancia como los principios abstractos.

El primer gen selector descubierto fuera de la fila Hox se llama engrailed. Tokunaga lo halló en la mosca en 1961, pero nuevamente fue García-Bellido quien interpretó correctamente su naturaleza en 1972: engrailed es un gen selector que otorga a cada segmento del cuerpo la propiedad «posterior», por oposición a «anterior». Cuando engrailed falla, la parte posterior de cada segmento se transforma (homeóticamente) en la parte anterior del mismo segmento: la parte posterior del ala se transforma en la parte anterior del ala (lo que resulta en un ala simétrica respecto a su eje mayor) y lo mismo pasa en el halterio, en las patas, en los segmentos del abdomen, en cada zona de la cabeza y en casi todo lo demás. La activación incorrecta de engrailed en la zona anterior de cualquier segmento tiene el efecto contrario: la transformación de la parte anterior en parte posterior. El gen engrailed encama la esencia de la «posterioridad» de cualquier segmento del cuerpo. Por supuesto, engrailed funciona en combinación con los genes de la fila Hox: la activación conjunta de Ultrabithorax y engrailed es lo que hace que la parte posterior del halterio sea una parte posterior del halterio, y no una parte posterior del ala o de cualquier otro segmento. La «posterioridad» se superpone a la identidad de cada segmento en el eje principal del animal, conferida por la fila Hox: a este tipo de comportamiento nos referíamos antes al decir que los genes selectores actúan de forma combinatoria.

Poco después de que Peter Lawrence visitara asombrado el laboratorio de «la escuela de Madrid», uno de los miembros del grupo español, Ginés Morata, se trasladó como posdoctoral al departamento dirigido por Francis Crick en Cambridge. Allí decidió estudiar la relación entre el gen engrailed y la subdivisión del cuerpo en unidades lógicas de desarrollo. El centro al que se desplazaba Morata era y sigue siendo un mito de la biología. Veinte años antes, Crick había descubierto en el laboratorio Cavendish de Cambridge la doble hélice del ADN junto al estadounidense James Watson. El jefe de Crick, Max Perutz, había definido poco después la primera estructura de una proteína, la hemoglobina que transporta el oxígeno por la sangre. Crick y uno de sus colaboradores, el genial Sidney Brenner, habían establecido los fundamentos del código genético que constituye la esencia de la vida en la Tierra y, junto a los franceses Jaques Monod y François Jacob, habían descubierto los principios generales del funcionamiento de los genes en todos los seres vivos. No es exagerado decir que la biología molecular se creó en ese centro de investigación de élite. Poco antes de que Morata llegara a Cambridge, el laboratorio Cavendish se había desplazado a su actual ubicación, junto al hospital Adenbrooks de esa venerable ciudad británica, y se había rebautizado como Laboratorio de Biología Molecular del Medical Reserch Council. El director de una de sus unidades en la época era el propio Crick.

En esa unidad, Morata y Lawrence concentraron sus esfuerzos en el gen selector engrailed. El laboratorio de Madrid había descubierto que cada segmento de la mosca está dividido por una estricta frontera invisible en una parte anterior y una parte posterior (dos «compartimentos»). Morata y Lawrence demostraron que la activación de engrailed era lo que definía exactamente esa frontera: engrailed estaba activo en todas las células posteriores a esa línea recta, y en ninguna de las anteriores a ella. Si engrailed se inactivaba artificialmente en un grupo de células posteriores, éstas adoptaban el carácter de anteriores y —lo que es muy notable— tendían a cruzar la frontera para reunirse con sus nuevas colegas, las células de la zona anterior. Estos resultados establecieron por primera vez la base genética de la subdivisión del cuerpo en compartimentos.

Hoy sabemos dos cosas más: que engrailed existe en todos los animales y que es un familiar lejano de los genes Hox. Vimos en el capítulo 6 que los genes Hox comparten una secuencia de 180 letras en el ADN (o, lo que es lo mismo, 60 aminoácidos en la proteína Hox correspondiente) llamada homeobox, que es la responsable de que la proteína Hox pueda pegarse a los genes downstream y regularlos. Pues bien, el gen engrailed tiene también una homeobox, y ello hace que la proteína engrailed pueda pegarse a otros genes y regularlos, como es de rigor en un gen selector.

La frontera invisible descubierta por el grupo de Madrid, que no es más que la interfase entre las células que tienen engrailed activado y las que no, constituye uno de los principios generales del diseño de todos los animales. Las fronteras de este tipo son las principales referencias que las células utilizan para saber dónde están y actuar en consecuencia: un tipo de operaciones abstractas con las que ya nos hemos encontrado en los capítulos anteriores, y que lo mismo se pueden usar para organizar los segmentos del cuerpo de la mosca que para dibujar los círculos que decoran las alas de las mariposas, o durante la subdivisión en zonas del cerebro humano en desarrollo. Hay varios sistemas genéticos que sirven para esa operación abstracta. Uno de ellos ya lo vimos en el ejemplo de los segmentos y los dibujos de las mariposas. Es el grupo de genes de polaridad segmental, y constituye un caso flagrante de módulo evolutivo: una red genética coherente que la evolución puede reclutar íntegramente para crear novedad de modo brusco. De hecho, engrailed es en cierto sentido un gen selector, y en otro sentido un gen de polaridad segmental. Ese carácter dual puede ser consecuencia de su antigüedad evolutiva: algo muy parecido a engrailed existía antes de Urbilateria, y antes que los genes Hox propiamente dichos.

Los Hox son genes selectores, y engrailed también. Hay otros cuatro genes selectores que están universalmente relacionados con el desarrollo de los apéndices (patas, alas, antenas, brazos, piernas). En la mosca se llaman homothorax, Distaless, apterous y vestigial, pero existen con otros nombres en todos los animales desde Urbilateria. Curiosamente, los tres primeros tienen también una homeobox, como todos los genes selectores que hemos visto hasta ahora. Es decir, son familiares lejanos de los genes Hox. Los cuatro genes actúan regulando a redes de genes downstream. Su esquema general de funcionamiento se resume fácilmente: homothorax es un gen selector que define la parte del tronco inmediatamente adyacente a cualquier apéndice, y los otros tres son genes selectores que definen los apéndices propiamente dichos. En la mosca, Distaless define las patas y las antenas, y vestigial y apterous definen las alas y los halterios. Las curiosidades asociadas a estos genes ya no sorprenderán a nadie: la activación incorrecta de vestigial, por ejemplo, genera trozos de ala en la cabeza o en las patas de la mosca. Si esa activación incorrecta ocurre en combinación con Ultrabithorax, lo que se generan son trozos de halterio en vez de trozos de ala: otro ejemplo de las propiedades combinatorias de los genes selectores. El equivalente humano del gen vestigial, que se llama Tondu, es capaz de curar a una mosca que tenga destruido su propio gen vestigial. Y, por supuesto, lo que le restaura a la mosca es una ala, no un trozo de cuerpo humano. En fin, ya vamos estando acostumbrados a estas cosas, que implican que no sólo los genes selectores son los mismos en todos los animales, sino que también la red de genes downstream es en gran parte igual: cada gen selector y su red de genes downstream constituye un módulo evolutivo.

Otro gen selector, llamado eyeless, se ocupa de organizar el desarrollo del ojo de todos los animales. ¡De cualquier ojo de cualquier animal! Las mutaciones de este gen eliminan el ojo en la mosca, y las mismas mutaciones (que en ratones se llaman small eye, y en el ser humano Aniridia) tienen el mismo efecto en los mamíferos. El gen eyeless de cualquiera de estas especies es capaz de inducir la formación de ojos completos en las patas, las alas o las antenas de la mosca. Se trata de un gen selector por todos los criterios expuestos y —de nuevo— contiene una homeobox.

Mencionemos, para acabar, otro grupo de genes selectores recientemente clasificados por Morata que se ocupan, al menos en Drosophila, de dividir el cuerpo en franjas longitudinales: no en segmentos (que son franjas transversales), sino en franjas perpendiculares a los segmentos. El gen selector pannier define el lomo: una franja alargada que va desde la nuca hasta donde la espalda pierde su casto nombre. El triple gen selector iroquois define la siguiente franja alargada, a los dos lados del lomo. Otro gen selector llamado teashirt añade otra franja adyacente a la anterior, etcétera. Si falla pannier, el lomo se transforma homeóticamente en una copia de la parte lateral, y así sucesivamente. Todos estos nuevos genes selectores funcionan regulando redes de genes downstream, de forma combinatoria con otros genes selectores, y casi todos tienen una homeobox.

En conjunto, Morata y su colega Richard Mann, de la Universidad de Columbia en Nueva York, han enumerado 21 genes selectores en la mosca: los 10 de la fila Hox y otros 11 en distintos lugares del genoma. De ellos, 17 tienen homeobox —los genes Hox y sus familiares lejanos— y los otros cuatro disponen de estructuras distintas para pegarse a redes coherentes de genes downstream y regular su actividad. Casi todos (tal vez todos) existen en todos los animales bilaterales, y en muchos casos se ha comprobado que son intercambiables entre una especie y otra. Todos funcionan regulando redes coherentes de genes downstream, y todos definen zonas del cuerpo. Donde se cruzan dos o más de esas zonas, los genes selectores actúan combinatoriamente. Al menos algunos (probablemente muchos) de los genes downstream son comunes a muchos genes selectores, y las diferencias entre unos genes selectores y otros suelen ser de afinidad por los genes downstream.

FIGURA 12.1: Tipos de genes selectores clasificados por Ginés Morata y Richard Mann.

La mejor manera de visualizar este esquema universal de diseño animal es como una cuadrícula: unos genes selectores dividen el cuerpo en segmentos transversales, o cada segmento en dos mitades, pero otros lo dividen en franjas longitudinales que abarcan a casi todos los segmentos —lo que ya resulta en una cuadrícula—, y aun otros subdividen cada uno de esos cuadros en cuadros más pequeños para distinguir los apéndices propiamente dichos de su anclaje en el tronco, o las partes dorsal y ventral de cada apéndice, etcétera. Cada casilla de la cuadrícula viene definida por una combinación particular de genes selectores activos, pero todos ellos actúan en gran medida sobre los mismos genes downstream: compitiendo por su atención y activando distintos subconjuntos más o menos, o antes o después, debido a sus diferentes afinidades por cada uno de ellos. Dentro de cada casilla de la cuadrícula, algunos genes selectores muy antiguos, como engrailed, conectan los límites de la casilla (las fronteras) con otros módulos genéticos como los genes de polaridad segmental, que usan la frontera como referencia para que las células sepan dónde están dentro de la casilla y respondan en consecuencia. El cuerpo de cada animal está hecho enteramente de módulos morfológicos definidos por módulos genéticos combinatorios.

¿Qué implica todo esto para el asunto que nos ocupa, que es describir las pautas generales de la evolución? Los espectaculares efectos de las mutaciones en los genes Hox (como la famosa mosca de cuatro alas) se conocen desde tiempos de Calvin Bridges, pero la ortodoxia darwinista ha preferido siempre descartarlos como motor de la evolución, con el argumento de que son sucesos raros, una especie de divertimentos de laboratorio, y de que reducen drásticamente la viabilidad del individuo mutante. Lo que pasa en la mosca de cuatro alas es lo siguiente: el gen Hox Ultrabithorax, que es el responsable de que el tercer segmento torácico tenga dos halterios en lugar de dos alas, funciona bien durante la etapa embrionaria, pero en las fases tardías del desarrollo no se activa adecuadamente, lo que provoca que los halterios se transformen en alas (cuando el gen Ultrabithorax se inactiva por completo, el embrión muere a las pocas horas de empezar su desarrollo). Estos fenómenos no tienen nada de extraordinario. La parte reguladora de cada gen Hox (el tramo de ADN que le dice al gen Hox que tiene al lado dónde y cuándo debe activarse) es complicada, pero se trata de una mera suma de elementos reguladores bastante simples. Uno de ellos le dice a Ultrabithorax dónde y cuándo debe activarse en el embrión, y otro distinto se ocupa de activarlo más tarde en la región de los halterios. Nada impide destruir el segundo sin tocar el primero y, de hecho, hay decenas de mutaciones de esta clase que no han sido causadas por los científicos, sino que han aparecido espontáneamente en sus stocks de moscas. Cualquier genetista de Drosophila sabe que este tipo de cosas pasan continuamente en el laboratorio y en la naturaleza, y sostener que son irrelevantes para la evolución es una opción teórica, por así decir, arriesgada.

Las alteraciones en las pautas de activación de los genes Hox han tenido un papel indudable, aunque aún no se sabe si muy frecuente, en la generación de la diversidad animal que observamos a nuestro alrededor. Dos ejemplos notables son la diversificación de las vértebras y la formación de las extremidades de los vertebrados terrestres a partir de las aletas de los peces. El caso mejor conocido, sin embargo, es el de la evolución de los apéndices de los crustáceos (el grupo de las gambas, las nécoras y los centollos). Los crustáceos más primitivos tienen en la cabeza unos apéndices muy pequeños que les sirven para arrastrar la comida hacia la boca, y en el tórax despliegan un tipo muy diferente de apéndices locomotores, grandes y con forma de pluma, que les sirven para nadar. Nipam Patel, de la Universidad de Chicago, y Michalis Averof, del Laboratorio Europeo de Biología Molecular, en Heidelberg (Alemania), han mostrado que, en estos crustáceos primitivos, el gen Ultrabithorax está activo desde el primer segmento torácico hacia atrás: ese gen Hox es el que especifica los grandes apéndices natatorios. En los crustáceos más modernos que solemos ver en nuestros platos, como las gambas y las langostas, el gen Ultrabithorax no se activa desde el primer segmento torácico, sino desde varios segmentos más atrás. Como resultado, esos segmentos torácicos ya no desarrollan los grandes apéndices natatorios de sus ancestros, sino algo mucho más parecido a los pequeños apéndices de la cabeza: los zoólogos los denominan «maxilípedos», pero tampoco es momento de amargarle a nadie la comida. En cualquier caso, el ejemplo de los crustáceos muestra a las claras que las alteraciones en la pauta de activación de la fila Hox pueden tener rápidos y drásticos efectos modulares en la evolución. La fila Hox inventada por Urbilateria es un sistema tan complejo e interesante que basta darle una patada para que pase algo espectacular.

Los otros genes selectores están todavía menos estudiados, pero es perfectamente posible que la evolución modular haya jugado también con ellos: mediante duplicación y divergencia, o bien mediante alteraciones en su zona reguladora que los activen en nuevos tiempos y lugares, con el consiguiente nuevo despliegue de toda su batería de genes downstream. Las posibilidades son obviamente muy amplias, pero en biología la prudencia aconseja refrenar esos delirios teóricos, o al menos guardarlos en un cajón mientras llegan los datos. El lector puede hacer algunos ensayos en el papel o en el ordenador, siempre que no se los enseñe a nadie.

FIGURA 12.2: Los genes Hox son un sistema de diseño constante, pero sus modulaciones generan la asombrosa diversidad animal que nos rodea.

No quisiera, sin embargo, acabar este capítulo sin retomar brevemente nuestro problema evolutivo estrella, que es el origen del asombroso Urbilateria. Vimos que la única esperanza de poder entender el origen del eje anteroposterior de Urbilaleria —una solución única en la historia de la vida animal— era la evolución modular: la repetición, por una serie rápida de duplicaciones genéticas, de un módulo básico preexistente en los animales diploblásticos como las hidras, las medusas y las anémonas. Ese módulo consistía en un gen Hox original y toda su batería coherente de genes downstream de donde se infería que todos los genes de la fila Hox debían compartir en gran medida la misma red de genes downstream. Pero el eje anteroposterior no fue la única innovación radical de Urbilaleria. Aquel extraordinario animal también inventó, entre otras varias cosas, los sistemas genéticos complejos que todos los animales seguimos utilizando para formar los ojos, los apéndices y varios órganos internos. Y es nuevamente la evolución modular la única que puede venir en nuestra ayuda para explicar esta nueva batería de enigmas. Hemos visto en este capítulo que también los ojos y los apéndices dependen de genes selectores, y que muchos de ellos tienen una homeobox, lo que permite inferir que son familiares lejanos de los genes de la fila Hox. Un aspecto esencial es que al menos algunos de los genes selectores que dirigen la formación del ojo (eyeless) y los apéndices (Distaless) existían ya en los metazoos diploblásticos, mucho antes de que Urbilateria entrara en escena, y a pesar de que aquellos primitivos organismos radiales carecían con toda seguridad de ojos y de apéndices.

El gen Distaless, de hecho, es parecido al precursor del que derivaron después todos los miembros de la fila Hox por duplicaciones sucesivas, según se puede deducir de las comparaciones de secuencia de ADN, y por lo tanto no es descabellado suponer que este gen ya tenía bajo su control algunos genes downstream coherentes, posiblemente implicados en los mecanismos de desarrollo, regeneración y proliferación celular, en los metazoos diploblásticos que precedieron a Urbilateria. Hay evidencias de que, incluso hoy, Distaless es capaz de reconocer a algunos de los mismos genes downstream que la fila Hox, puesto que actúa con éstos de forma combinatoria. Por ejemplo, cuando Distaless y el gen Hox Ultrabithorax coinciden (artificialmente) en la región del halterio, éste se transforma en una pata. Pero si con quien coincide Distaless es con el gen Hox caudal, el resultado es una estructura anal. Estos hechos son compatibles con la idea de que Distaless y sus genes downstream formaban un módulo en los metazoos más primitivos, y que la duplicación de ese módulo dio lugar mucho después a la fila Hox.

¿Y eyeless, el selector de los ojos? Se le pueden aplicar argumentos similares. Hemos visto que este gen con homeobox, añadido artificialmente a la mosca (no importa de qué especie animal provenga el gen) es capaz de inducir la formación de ojos. Pero esos ojos nunca se forman en el tronco principal del cuerpo de la mosca: siempre se forman en un apéndice, y esto puede indicar que eyeless actúa de forma combinatoria con otros genes selectores, es decir, que comparte con ellos algunos genes downstream. David Miller, de la Universidad James Cook, en Townsville (Australia), ha encontrado un precursor del gen eyeless en el coral Acropora millepora, un primitivo metazoo diploblástico muy anterior a Urbilateria. Los corales, por supuesto, no tienen ojos, pero sí neuronas, y este antiquísimo ancestro del gen eyeless ya estaba activo en las neuronas, y tal vez estaba implicado en su diferenciación. Los pasos iniciales de la formación de un ojo, recordemos, tienen mucho que ver con la diferenciación de las neuronas fotorreceptoras. Dijimos antes que los genes de la fila Hox eran probablemente descendientes de Distaless, el gen selector de los apéndices. Pues bien: eyeless es obviamente otro familar de Distaless, puesto que ambos comparten la homeobox. Según las ideas defendidas aquí, es posible que el módulo formado por Distaless y su red de genes downstream sea el precursor evolutivo del módulo formado por eyeless y sus genes downstream. Es decir, que los ojos sean descendientes evolutivos de los apéndices casi da risa, pero es coherente con las ideas expuestas aquí.

Si cabe extraer un mensaje de la genética del diseño animal es que, pese a toda la fascinante variedad de formas que la zoología exhibe ante nuestros asombrados ojos, la evolución es infinitamente más conservadora de lo que nadie había imaginado hasta hace sólo unos años: jamás parece construir nada desde cero, y hasta los procesos evolutivos generadores de complejidad aparentemente más rápidos, a los que creíamos capaces de convertir unas simples células de la piel en un ojo cuantas veces lo exigieran las presiones del ambiente, hunden profundamente sus complejas raíces en Urbilateria, y en parte incluso más atrás. El ancestro de todos los animales bilaterales se construyó a base de módulos genéticos, y la evolución posterior se ha basado en gran medida en plagiar, duplicar, reutilizar y recombinar esos módulos prácticamente intactos. François Jacob dijo que la evolución es una chapucera, pero se le olvidó añadir que también es una inconmensurable perezosa.